作者：袁芃、徐兵河，均系国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院主任医师，徐兵河系中国工程院院士
1971年，时任美国总统的尼克松在国情咨文中宣布：“是时候将我们分裂原子、把人类带到月球的集体力量转向战胜这种可怕的疾病了。”他签署了《国家癌症法案》，动员全国力量攻克癌症。这场“运动”当然以失败告终，但科学与癌症的战斗却从未停止——随着基础研究的进展，我们对癌症的了解越来越多，这为临床治愈癌症提供了更多选择和可能。本期，我们邀请国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院的研究者，为我们梳理“战癌”基础研究新进展。
基础研究的进展为治愈肿瘤提供了多种新药选择
●Aurora A激酶抑制剂——
调控细胞周期的潜在新药
早在20世纪90年代中期，Aurora激酶就已经被发现。Aurora激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，包括Aurora A、Aurora B和Aurora C三个亚型，它们参与细胞的有丝分裂和细胞周期的调控。其中，Aurora A是该蛋白家族的重要成员，编码该蛋白的基因位于人类20号染色体长臂，此蛋白在多种恶性肿瘤中普遍存在过度表达，如乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌和甲状腺癌等。
Aurora A的过度表达能够促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，近年来针对Aurora A激酶的抑制剂，已成为细胞周期靶向治疗的研发热点。第一代Aurora激酶抑制剂对Aurora A、Aurora B均有抑制作用，由于其选择性不高、常伴随骨髓抑制毒性导致治疗窗口窄，逐步被新一代的抑制剂替代。目前在研的Aurora A激酶抑制剂主要包括用于治疗非小细胞肺癌、视网膜母细胞瘤基因1缺失的头颈部肿瘤、神经母细胞瘤等。
迄今为止，虽然全球范围尚无Aurora A激酶抑制剂获批上市，但随着研究的深入及更多临床相关数据的报告，高选择性Aurora A激酶抑制剂将会成为下一个细胞周期调控领域的潜在重磅新药，我们也相信其将会为癌症患者带来更多新的用药选择和高质量生存希望。
●成纤维细胞生长因子受体抑制剂——
瞄准多种癌症治疗的重要靶点
成纤维细胞生长因子受体 (fibroblast growth factor receptor，FGFR) 是受体酪氨酸激酶家族的成员，包含有四种受体亚型（FGFR-1，2，3 和4），通过与其配体成纤维细胞因子(fibroblast growth factors，FGFs) 结合并激活下游信号通路参与多种生物学过程的调控，如细胞增殖、迁移、抗凋亡和血管生成等。FGFR 基因扩增、错义突变、基因融合、基因重排引起的表达及调控异常与多种癌症发生发展有关，FGFR已成为癌症治疗中一个重要的靶点。
越来越多的证据表明，FGFR4受体亚型在多种肿瘤的发生和肿瘤耐药的治疗中发挥着重要而独特的作用。FGF19-FGFR4 信号通路的异常已被证实是肝癌的致癌因素。目前，已有多个FGFR4选择性抑制剂进入临床试验，也有很多企业正在探索FGFR4抑制剂在肿瘤中的治疗应用。
●SHP2磷酸酶的双变构抑制剂——
多个用于实体瘤治疗的新药进入临床试验
SHP2是由PTPN11基因编码的细胞质蛋白酪氨酸磷酸酶家族的一员，是该家族中唯一的原癌基因，在大多数组织中广泛表达，对于促进有丝分裂、代谢控制、转录调节、细胞迁移等多种细胞功能非常重要。在一些血液肿瘤或实体瘤中观察到存在PTPN11突变或SHP2的异常高表达。多项研究表明，SHP2在调节肿瘤微环境中发挥重要作用。
多家公司的SHP2抑制剂已进入I、II期临床试验，用于实体瘤的治疗。但总的来说，目前全球范围内SHP2抑制剂尚未投入临床使用，进入临床试验阶段的品种也相对较少。但鉴于SHP2在肿瘤生长和免疫中发挥的重要作用，预测未来靶向SHP2的抑制剂将成为一种很有希望的肿瘤治疗药物。
●紧密连接蛋白Claudin18.2——
有望为肿瘤治疗带来新突破
紧密连接蛋白家族Claudin18有Claudin18.1和Claudin18.2两种异构体。Claudin18.2蛋白作为紧密连接蛋白家族Claudins中的一员，是细胞膜上的一个跨膜蛋白，其异常表达可致上皮细胞、内皮细胞的结构及功能受损，在多种肿瘤中高表达，如胃癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等。由于Claudin18.2高度选择、稳定地表达于上述肿瘤组织，参与肿瘤细胞的增殖、分化和迁移，这使其成为潜在的抗肿瘤靶点。
早在2016年，德国生物制药公司研发的针对Claudin18.2蛋白的单抗药物已用于临床治疗的探索。2016年，这家公司在美国临床肿瘤学大会公布了其II期临床试验结果，发现在Claudin18.2表达阳性的晚期胃及胃食管结合部腺癌中，其联合一线化疗药物（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）的治疗方案可显著延长此类患者的无进展生存期和总生存期，并能改善患者生活质量。
此外，Claudin18.2的CAR-T疗法也展现出治疗潜力。就在2020年，一款靶向Claudin18.2的CAR-T药物CT041，基于在胃癌和胰腺癌患者中开展的I期临床试验结果，获得美国食品药品监督管理局批准上市。同时，该疗法还获得了美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局授予的孤儿药认定资格。2022年3月23日，药物CT041完成了我国Ⅱ期临床试验的首例患者入组，主要用于治疗既往至少接受过二线治疗失败的Claudin18.2表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌。另外，在我国还有多款Claudin18.2的抗体药物进入临床试验阶段。
目前，全球范围内Claudin18.2靶向药物研发迎来新的热潮，形成单抗、双抗、ADC及CAR-T药物的全面布局。业内认为，靶向Claudin18.2的抗体药物有望为肿瘤治疗带来新突破，提供更多候选药物。
●异柠檬酸脱氢酶IDH1/2基因突变抑制剂——
已有多款新药上市，新型IDH抑制剂不断涌现
异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH) 是参与人体内细胞能量代谢的限速酶，分IDH1、IDH2和IDH3三种。研究表明，IDH突变是组织癌变的原因之一，其作用方式在于：IDH1/2突变可导致DNA和组蛋白的异常高甲基化，引起表观遗传异常修饰改变，进而影响某些相关基因的转录表达，最终导致肿瘤的发生。例如，在包括急性髓系细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)、神经胶质瘤、软骨肉瘤和胆管癌等多种肿瘤中，均发现了IDH1和IDH2突变；在继发性神经胶质瘤中，高达75%以上可见IDH1的基因突变；在肝内胆管癌中，近1/5的患者携带IDH1突变。
IDH抑制剂作用于肿瘤细胞中的IDH突变位点，诱导组蛋白去甲基化，达到抑制肿瘤发展的效果。根据作用靶点，IDH抑制剂分为IDH1抑制剂、IDH2抑制剂和IDH1/IDH2抑制剂3种。2017年8月，首款IDH2抑制剂恩西地平，被美国食品药品监督管理局批准用于治疗IDH2突变的复发性AML。首款IDH1抑制剂艾伏尼布，在美国获批用于治疗携带IDH1突变的成人复发或难治性AML患者、年龄大于等于75岁或因为其他合并症无法使用化疗的IDH1突变的AML患者以及携带IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。2022年2月，艾伏尼布获得我国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。此外，一些新型的IDH抑制剂也如雨后春笋般出现在我们的视野中，如LY3410738、BAY-1436032、IDH-305、FT-2102和DS-1001等。未来IDH抑制剂也有望成为抗肿瘤药物的热门靶点。
还有更多新技术值得期待
全球恶性肿瘤发病率呈逐年攀升趋势，预计到2040年全球新发癌症患者约有2840万人。全球范围内，在31%的国家中，癌症相关死亡占总体死亡原因的首位；在74%的国家中，癌症相关死亡占总体死亡原因的前3位。我国恶性肿瘤新发患者数及死亡数均居全球第一，恶性肿瘤已成为一个重要的公众健康问题。
近年来，抗肿瘤药物的发展，尤其是“首创新药（first-in-class）”的研发逐渐打破了这种困局，改善了患者的生活质量、延长了患者的生存时间。基础研究是药物由实验室进入临床的前提保障，同时，真正的首创药物需要大量基础实验、转化研究的佐证。所以，我们需要重视基础实验和转化研究，从而实现真正意义上的first-in-class。
除了前述的针对特定靶点设计的相关抑制剂外，在肿瘤的治疗方面，一些新型的基因编辑及检测技术也为肿瘤的治疗带来了许多革命性的进步。例如CRISPR/Cas9基因编辑技术、蛋白降解靶向嵌合体PROTAC技术等。
CRISPR/Cas基因编辑技术是第三代基因编辑工具，该技术合成简单、周期短、操作灵活、效率高，已广泛应用于癌症的基础研究，并取得了一些令人鼓舞的进展。CRISPR/Cas9基因编辑技术是研究最深入，应用最成熟的一种类别，由著名遗传学家Jennifer Doudna与其同事Emmanuelle Charpentier共同发明，并因此荣获2020年诺贝尔化学奖。我们熟知的CAR-T细胞疗法，就是一种利用CRISPR/Cas9技术将CAR基因递送至T细胞的特定部位，进行癌症的相关治疗。
药物CTX110就是一款利用基因编辑技术改造的同种异体CAR-T细胞疗法，用于治疗CD19阳性的B细胞恶性肿瘤患者。到目前为止，该项技术的使用还只是在体外治疗中应用，即从体内取出细胞，在实验室中使用CRISPR/Cas基因编辑技术进行改造，然后再注射回患者体内发挥抗肿瘤作用。
当然该技术的应用也存在一定的局限性和挑战，如脱靶效应、人体对细菌源性Cas9蛋白的免疫反应的问题也限制该技术的发展。一些新型的技术策略发展也逐步完善了以上局限。不管怎样，CRISPR/Cas基因编辑技术为癌症的诊断和治疗带来了新的机遇与挑战。
目前临床上大多数抗肿瘤药物是基于小分子的，利用“占据驱动”的作用模式发挥抗肿瘤作用。不同于传统的小分子抑制剂，蛋白降解靶向嵌合体PROTAC技术是一种利用泛素-蛋白酶系统对靶蛋白进行降解的药物开发技术，为新药研发提供了一种新的思路。
PROTAC由靶蛋白的配体、E3 连接酶的配体和连接子组成，既可结合E3泛素连接酶，又可结合胞内蛋白质，通过把靶向的蛋白质招募到E3泛素连接酶附近来实现靶向蛋白质的多泛素化，最后被蛋白酶体降解。2013 年，有医药公司将这一技术逐步应用至临床；利用PROTAC 技术开发的治疗前列腺癌的雄激素受体降解剂和治疗乳腺癌的雌激素受体降解剂也在2017 年开展了首批临床试验；2021年，基于PROTAC 技术开发的抗癌新药ARV-471和ARV-110展开了II期临床实验。
理论上，PROTAC技术开发的药物比传统小分子药物有众多优势，包括：不依赖非常高的药物浓度，对结合位点的要求相对不高；理论上可以和蛋白的任何地方相结合；相对传统小分子药物，耐药性发生更低；且可以较好地兼容靶蛋白的突变；作用时间更长，抑制力度更强。鉴于PROTAC技术的上述优势，对PROTAC技术的研究越来越受到学术界和产业界的热捧。
当然，PROTAC技术在快速蓬勃发展的同时，也有诸多挑战亟待解决：第一，未来还需要更多的基础实验或临床试验，来佐证PROTAC技术在非成药靶点方面的优势；第二，PROTAC技术可同时或单独通过分子胶原理，引起靶蛋白降解，而如何灵活区分不同作用机理并加以融合应用也是未来的研究挑战；第三，针对PROTAC技术开发的药物，尚无成熟的药物代谢动力学和药物效应动力学评价体系；第四，如何快速有效筛选目标蛋白配体、脱靶效应，如何理性设计PROTAC技术开发的药物等，也将是未来的研究挑战；第五，人基因组编码的E3泛素连接酶超过600多种，然而可通过PROTAC技术设计的E3泛素连接酶寥寥无几，如何拓展可设计的E3泛素连接酶也是目前面临的挑战之一。
这里，我们简要介绍了近年来肿瘤领域新兴的药物靶点、检测技术以及与其相关的研究进展。同时，我们也需要注意，上面部分研究还处于基础实验或临床前阶段，尚未被推广到临床治疗，很多药物还处于基础研究或临床研究的早期阶段。随着肿瘤基础研究的不断深入和进展，相信会有更多更有效更安全的抗肿瘤药物应用于临床，从而使肿瘤患者活得更长、活得更好！
《光明日报》（ 2022年04月14日 16版）
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